New variants expand the neurological phenotype of COQ7 deficiency
Por:
Fabra MA, Paredes-Fuentes AJ, Torralba Carnerero M, Moreno Férnandez de Ayala DJ, Arroyo Luque A, Sánchez Cuesta A, Staiano C, Sanchez-Pintos P, Luz Couce M, Tomás M, Marco-Hernández AV, Orellana C, Martínez F, Roselló M, Caro A, Oltra Soler JS, Monfort S, Sánchez A, Rausell D, Vitoria I, Del Toro M, Garcia-Cazorla A, Julià-Palacios NA, Jou-Munoz C, Yubero-Siles D, López LC, Hernández Camacho JD, López Lluch G, Ballesteros Simarro M, Rodríguez Aguilera JC, Calvo GB, Cascajo Almenara MV, Artuch-Iriberri R and Santos-Ocaña C
Publicada:
1 sep 2024
Ahead of Print:
1 jul 2024
Resumen:
The protein encoded by COQ7 is required for CoQ(10) synthesis in humans, hydroxylating 3-demethoxyubiquinol (DMQ(10)) in the second to last steps of the pathway. COQ7 mutations lead to a primary CoQ(10) deficiency syndrome associated with a pleiotropic neurological disorder. This study shows the clinical, physiological, and molecular characterization of four new cases of CoQ(10) primary deficiency caused by five mutations in COQ7, three of which have not yet been described, inducing mitochondrial dysfunction in all patients. However, the specific combination of the identified variants in each patient generated precise pathophysiological and molecular alterations in fibroblasts, which would explain the differential in vitro response to supplementation therapy. Our results suggest that COQ7 dysfunction could be caused by specific structural changes that affect the interaction with COQ9 required for the DMQ(10) presentation to COQ7, the substrate access to the active site, and the maintenance of the active site structure. Remarkably, patients' fibroblasts share transcriptional remodeling, supporting a modification of energy metabolism towards glycolysis, which could be an adaptive mechanism against CoQ(10) deficiency. However, transcriptional analysis of mitochondria-associated pathways showed distinct and dramatic differences between patient fibroblasts, which correlated with the extent of pathophysiological and neurological alterations observed in the probands. Overall, this study suggests that the combination of precise genetic diagnostics and the availability of new structural models of human proteins could help explain the origin of phenotypic pleiotropy observed in some genetic diseases and the different responses to available therapies.
Filiaciones:
Fabra MA:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
:
Unidad U703 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, Spain
Hospital San Joan de Déu, Barcelona, Spain
Torralba Carnerero M:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Moreno Férnandez de Ayala DJ:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Arroyo Luque A:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Sánchez Cuesta A:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Staiano C:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Sanchez-Pintos P:
Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas, Hospital de Santiago de Compostela, IDIS, CIBERER, MetabERN, Santiago de Compostela, Spain
GCV14/ER/5 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Santiago de Compostela, Spain
Luz Couce M:
Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas, Hospital de Santiago de Compostela, IDIS, CIBERER, MetabERN, Santiago de Compostela, Spain
GCV14/ER/5 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Santiago de Compostela, Spain
Tomás M:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Servicio de Neuropediatría, Valencia, Spain
Marco-Hernández AV:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Genética, Valencia, Spain
Orellana C:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Genética, Valencia, Spain
Martínez F:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Genética, Valencia, Spain
Roselló M:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Genética, Valencia, Spain
Caro A:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Genética, Valencia, Spain
Oltra Soler JS:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Genética, Valencia, Spain
Monfort S:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Genética, Valencia, Spain
Sánchez A:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Genética, Valencia, Spain
Rausell D:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Servicio de Análisis Clínicos, Valencia, Spain
Vitoria I:
Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Unidad de Metabolopatías, Valencia, Spain
Del Toro M:
Pediatric Neurology Unit, Hospital Universitari Vall d'Hebron, CIBERER, MetabERN, Barcelona, Spain
Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, Spain
Garcia-Cazorla A:
Hospital San Joan de Déu, Barcelona, Spain
Unidad U703 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, Spain
Julià-Palacios NA:
Hospital San Joan de Déu, Barcelona, Spain
Unidad U703 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, Spain
Jou-Munoz C:
Hospital San Joan de Déu, Barcelona, Spain
Unidad U703 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, Spain
Yubero-Siles D:
Hospital San Joan de Déu, Barcelona, Spain
Unidad U703 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, Spain
López LC:
Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Centro de Investigación Biomédica, Instituto de Biotecnología, Universidad de Granada, Granada, Spain
Hernández Camacho JD:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
López Lluch G:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Ballesteros Simarro M:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Rodríguez Aguilera JC:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Calvo GB:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Cascajo Almenara MV:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
Artuch-Iriberri R:
Hospital San Joan de Déu, Barcelona, Spain
Unidad U703 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, Spain
Santos-Ocaña C:
Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, CABD, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla, Spain
Unidad U729 CIBERER, Instituto de Salud Carlos III, Sevilla, Spain
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