Lymphoid Organ Architecture and Hematopoiesis Disruption in Spinal Muscular Atrophy: Therapeutic Rescue by SMN Restoration
Por:
Guillamón P, Lindner G, Guillen J, Gatius A, Gras S, Martínez-España L, Piedrafita L, Panosa A, Tapia O, Mora C, Esquerda JE, Tizzano E, Tarabal O and Calderó J
Publicada:
27 ene 2026
Ahead of Print:
27 ene 2026
Resumen:
Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disorder caused by loss of the SMN1 gene, reduced levels of SMN protein, and motor neuron degeneration. However, increasing evidence shows that SMA is a multisystemic disease with immune system involvement. We investigated how SMN deficiency affects lymphoid organ development and function using a severe SMA mouse model (SMN Delta 7) and postmortem human fetal and postnatal tissues lacking SMN1 and carrying one or two SMN2 copies, consistent with type 0-I SMA. Histology, immunostaining, and flow cytometry were used to examine tissue architecture and immune cell composition. SMN Delta 7 mice displayed thymus, spleen, and bone marrow abnormalities, including mislocalization of T- and B-cells and expansion of resident macrophages. Bone marrow analysis revealed impaired B-cell development, suggesting intrinsic hematopoietic defects rather than apoptosis. Early treatment with a nusinersen-like antisense oligonucleotide, administered intracerebroventricularly or subcutaneously, restored SMN2 splicing, improved survival, motor function, and prevented lymphoid pathology. Human SMA samples exhibited similar, though milder, splenic alterations compared to SMN Delta 7 mice, while thymic organization remained largely preserved. These findings demonstrate that SMN deficiency disrupts lymphoid organ development through defective bone marrow output and impaired immune cell maturation. Early SMN restoration prevents these abnormalities, highlighting immune dysfunction as a key component of SMA pathology.
Filiaciones:
Guillamón P:
Experimental Neuromuscular Pathology Unit, Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, Av. Rovira Roure 80, 25198 Lleida, CAT, Spain
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Lindner G:
Medicine Genetics Group, Vall d'Hebron Research Institute (VHIR), Esfera UAB, 08035 Barcelona, CAT, Spain
Guillen J:
Experimental Neuromuscular Pathology Unit, Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, Av. Rovira Roure 80, 25198 Lleida, CAT, Spain
Gatius A:
Experimental Neuromuscular Pathology Unit, Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, Av. Rovira Roure 80, 25198 Lleida, CAT, Spain
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Gras S:
Experimental Neuromuscular Pathology Unit, Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, Av. Rovira Roure 80, 25198 Lleida, CAT, Spain
Martínez-España L:
Experimental Neuromuscular Pathology Unit, Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, Av. Rovira Roure 80, 25198 Lleida, CAT, Spain
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Piedrafita L:
Experimental Neuromuscular Pathology Unit, Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, Av. Rovira Roure 80, 25198 Lleida, CAT, Spain
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Panosa A:
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Servei de Microscòpia i Citometria, Universitat de Lleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Tapia O:
Department of Basic Medical Sciences, Institute of Biomedical Technologies (ITB), Universidad de La Laguna (ULL), 38200 Tenerife, CAN, Spain
Mora C:
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Research Group in Immunology and Metabolism (GRIM), Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Esquerda JE:
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Tizzano E:
Medicine Genetics Group, Vall d'Hebron Research Institute (VHIR), Esfera UAB, 08035 Barcelona, CAT, Spain
Neuromuscular Pathology Unit, Fundació Hospital Sant Joan de Déu, 08950 Esplugues de Llobregat, Barcelona, CAT, Spain
Tarabal O:
Experimental Neuromuscular Pathology Unit, Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, Av. Rovira Roure 80, 25198 Lleida, CAT, Spain
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Calderó J:
Experimental Neuromuscular Pathology Unit, Departament de Medicina Experimental, Facultat de Medicina, Universitat de Lleida, Av. Rovira Roure 80, 25198 Lleida, CAT, Spain
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida-Fundació Dr. Pifarré, IRBLleida, 25198 Lleida, CAT, Spain
Green Submitted, gold
|